Čtvrtá série přináší zásadní životní výzvy a konfrontaci s realitou. Brianovi je diagnostikována rakovina varlat, což hluboce otřese jeho obrazem nezranitelného muže. Svou nemoc před přáteli i Justinem dlouho tají a snaží se s ní bojovat sám. Michael a Ben se potýkají s problémy otcovství, když se Hunterova biologická matka snaží získat syna zpět, a zároveň čelí Hunterovu dospívání v roli HIV pozitivního teenagera. Ted se po léčebně snaží začlenit zpět do společnosti a najít si práci, zatímco Emmett začíná pracovat jako choreograf.
Vztah lesbického páru Lindsay (Thea Gill) a Melanie (Michelle Clunie) prochází nejtěžší zkouškou. I přes pokus o usmíření a rozhodnutí mít druhé dítě, aby zachránily rodinu, napětí mezi nimi roste. Melanie otěhotní (dárcem je tentokrát Michael), ale staré rány z nevěry Lindsay se nehojí. Jejich linka v této sérii vrcholí uvědoměním, že společné dítě nemusí stačit k opravě nefunkčního vztahu, a série končí jejich definitivním rozchodem a odchodem Lindsay z jejich společného domova.